Meccanismi molecolari della resistenza del virus influenzale agli inibitori della neuraminidasi
Studi in vitro hanno dimostrato che sia la neuraminidasi che l’emoagglutinina influenzano la sensibilità del virus agli inibitori della neuraminidasi.
La resistenza al farmaco dovuta a cambiamenti nella neuraminidasi potrebbe essere monitorata mediante saggi di inibizione della neuraminidasi stessa.
I virus resistenti al Zanamivir presentano sostituzioni a livello dei residui aminoacidici 119 e 292 della neuraminidasi, i virus resistenti all’Oseltamivir ai residui 274 e 292, i virus resistenti al Peramivir al 292.
L’efficienza di legame dell’emoagglutinina e, quindi, la sua sensibilità agli inibitori della neuraminidasi, è influenzata dagli aminoacidi che costituiscono il sito di legame per il recettore dell’emoagglutinina, dalla posizione e dal numero di catene oligosaccaridiche e dalla struttura dei recettori cellulari contenenti acido neuraminico.
La mancanza di saggi appropriati basati sulla coltura cellulare impedisce di determinare la sensibilità del virus negli esseri umani.
Le sostituzioni aminoacidiche a livello della neuraminidasi, prodotte dagli inibitori della neuraminidasi, non sono comuni negli uomini in trattamento con questi farmaci.
Tuttavia, un sistema immunitario compromesso potrebbe favorire lo sviluppo di resistenza al farmaco.
In vivo, i mutanti resistenti allo Zanamivir presentano una sostituzione al residuo 152, i mutanti resistenti all’Oseltamivir ai residui 119, 198, 274 e 292.
Le sostituzioni all’interno della neuraminidasi sono state spesso accompagnate da un’alterazione dell’infettività del virus e della sua virulenza nei modelli animali.( Xagena2004 )
Gubareva L V, Virus Res 2004; 103: 199-203
Inf2004 Farma2004
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